Elly Hol is hoogleraar ‘Glia biologie van hersenziekten’ aan de Universiteit Utrecht en hoogleraar ‘Biologie van glia en neurale stamcellen’ aan de Universiteit van Amsterdam. Daarnaast leidt ze haar eigen onderzoeksgroep in het UMC Utrecht Hersencentrum.

Achtergrond

Haar onderzoek richt zich op het in kaart brengen van moleculaire en functionele veranderingen van gliacellen en het ontstaan van neurologische en psychiatrische stoornissen. Zij is één van de taskforceleden van NeurolabNL binnen het thema Fundamenteel. Wij spraken Elly over de rol van gliacellen en belangrijke bevindingen van haar onderzoekslijn.

Wat zijn gliacellen en waarom vind je gliacellen fascinerend?

Gliacellen zijn de meeste cellen in de hersenen die geen zenuwcellen zijn. Gliacelllen hebben een ondersteunende functie en zorgen er bijvoorbeeld voor dat zenuwcellen voorzien worden van voedingstoffen en helpen om de bloed-hersenbarrière in stand te houden. Gliacellen zijn lang geleden ontdekt door onderzoekers die zagen dat er materiaal rondom de zenuwcellen zat. Hiervan werd lang gedacht dat deze cellen niet zoveel deden, ze werden gezien als ‘stille cellen’. Weinig onderzoekers vonden het interessant om hier onderzoek naar te doen, ook al is al heel erg lang bekend dat gliacellen in hersenziekten een duidelijke pathologie laten zien. De laatste jaren is de interesse in gliacellen sterk gestegen, omdat deze cellen essentieel blijken te zijn voor het goed functioneren van de hersenen. Juist dat fascineert mij en hier wil ik graag meer over te weten. Persoonlijk ben ik vooral geïnteresseerd in de astrocyten, dat zijn een bepaald type gliacellen die betrokken zijn bij de communicatie tussen zenuwcellen en een belangrijke rol spelen in het ontstaan van bepaalde ziektebeelden. Nu er steeds betere technieken worden ontwikkeld om astrocyten te onderzoeken, wordt er niet alleen meer bekend over deze cellen zelf, maar ook over het functioneren van de hersenen in het algemeen.

Waarom is onderzoek naar de rol van gliacellen in hersenaandoeningen belangrijk?

Wat je ziet is dat er bij verschillende ziektebeelden in de hersenen (bijvoorbeeld de ziekte van Parkinson, de ziekte van Alzheimer, of na een hersenbloeding) er sprake is van een chronische ontsteking in de hersenen. In dit proces spelen microglia en astrocyten een belangrijke rol. In eerste instantie is zo’n proces belangrijk en essentieel, om bijvoorbeeld de schade te herstellen na een acute hersenschade, maar als dit chronisch wordt dan zie je dat  deze ontstekingsreactie een negatief effect heeft op het functioneren van de zenuwcellen. De astrocyten zijn dan als het ware afgeleid en meer bezig met de ontsteking; ze vergeten dan om de zenuwcellen optimaal te ondersteunen. Dit heeft ingrijpende gevolgen voor de synapsen van zenuwcellen en het algehele cognitief functioneren. In dat opzicht speelt een verstoring in de gliacellen een rol bij meerdere hersenziekten, waar cognitieve problemen optreden.

Kun je iets vertellen over belangrijke bevindingen uit je onderzoek?

Eén van de belangrijke bevindingen is dat wij meer te weten zijn gekomen over wat er gebeurt in de hersenen bij langdurige chronische ontstekingen (zoals bij Alzheimer het geval is) en hoe gliacellen veranderen. Wat wij vonden was dat de gliacellen die een belangrijke rol hebben in de voeding van zenuwcellen (astrocyten) een andere rol gingen aannemen als er sprake was van ontstekingen. Astrocyten zijn dan niet langer bezig met de ondersteuning van zenuwcellen maar met de ontstekingsreactie, waardoor hersenfuncties langzaam maar zeker achteruit gaan.

In ons lab wordt hersenonderzoek op verschillende manieren gedaan. Enerzijds zijn diermodellen heel belangrijk. Zo kunnen wij het ziekteproces nabootsen en bestuderen wat er met de interactie tussen gliacellen en zenuwcellen gebeurt, en wat dat voor een effect heeft op leren en geheugen. Anderzijds doen wij ook veel onderzoek met menselijk hersenmateriaal van patiënten die hun hersenen gedoneerd hebben voor onderzoek aan de Nederlandse Hersenbank. Daarnaast is het ook belangrijk om het onderzoek in diermodellen te vertalen naar de mens, dit doen we door te werken met cerebrale oganoïden (een soort mini-hersentjes) die gemaakt worden uit stamcellen van patiënten. Het is een combinatie van al deze onderzoeksmethoden die leidt tot belangrijke bevindingen voor hersenonderzoek.

Jij bent co-PI van het Zwaartekracht onderzoeksproject BRAINSCAPES (toegekend in september 2019). Wat is jouw rol bij BRAINSCAPES? Welke stoornissen tracht dit project te ontrafelen en hoe?

BRAINSCAPES is een langlopend, 10-jarig project waarbij we informatie vanuit de genetica vertalen naar de neurobiologie. Zo kunnen we meer inzicht krijgen in welke cellen bijdragen aan het ontwikkelen van een bepaalde ziekte. In BRAINSCAPES zullen we ons met name richten op stoornissen die betrokken zijn bij het dopamine systeem, het beloningssysteem in onze hersenen, denk bijvoorbeeld aan psychiatrische stoornissen zoals verslaving of een eetstoornis, maar ook aan neurologische aandoening zoals Parkinson. Mijn rol hierin is om de hersenen van mensen op single cell niveau te onderzoeken en deze met bevindingen vanuit de genetica te verbinden. Hierin leid ik één van de werkgroepen die zich richt op humaan hersenmateriaal om hersengebieden in kaart te brengen die betrokken zijn bij beloningssysteem en hieruit profielen te onderscheiden. Wij proberen er dan achter te komen welke cellen betrokken zijn bij welk type gedrag.

Hoe ziet de toekomst van onderzoek naar moleculaire en functionele veranderingen in gliacellen eruit?

Met nieuwe opkomende technieken, zoals bijvoorbeeld single cell RNA sequencing, kunnen we niet alleen meer informatie over zenuwcellen krijgen, maar ook over subclassen van bepaalde gliacellen. Er zijn bijvoorbeeld verschillende gliacellen te vinden in het cerebellum (kleine hersenen), cortex en witte stof. Over deze verschillen weten wij eigenlijk nog niet genoeg. Door gebruik te maken van grote datasets, zoals bij BRAINSCAPES, kunnen we meer leren over de verschillen tussen de gliacellen in de verschillende hersengebieden, en over specifieke moleculaire profielen van deze cellen. Van zenuwcellen weten we eigenlijk al heel veel, maar over gliacellen nog maar weinig. Op basis hiervan kunnen wij dan ook weer nieuwe technieken ontwikkelen, om heel specifiek bepaalde gliacellen aan of uit te zetten. Als de technologie beter wordt (bijvoorbeeld door het ontwikkelen van nieuwe microscopen of moleculaire technieken) kunnen we onderzoeken wat de functie van een bepaald type gliacel in een bepaald hersengebied, of neuronaal circuit is.

Lange tijd werd gedacht dat het vooral de zenuwcellen waren die belangrijk zijn, maar het gaat om de interactie met alle cellen als geheel. Met bio-informatica kunnen we steeds meer alles samenbrengen. Zo leren we hoe verschillende cellen reageren op pathologische processen tijdens hersenziekten en hoe deze normaal functioneren in de hersenen. Samenwerking vervult in de hersenen, net als bij hersenonderzoek, dus een hele grote rol.

Foto: Thijs Rooimans